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01研究背景

吡唑在许多药物中是关键的药效基团。1969年从链霉菌中分离出的吡唑衍生物（1）具有广谱抗病毒活性。多种重磅药物塞来昔布（2，颁别濒别产谤别虫），利莫那班（3，础肠辞尘辫濒颈补），西地那非（4，痴颈补驳谤补）和近批准的肺癌药物克唑替尼（5，齿补濒办辞谤颈）具有吡唑亚结构。

Figure 1具有吡唑结构部分的化合物

目前已经开发出许多用于合成吡唑方法。其中，通过肼与1,3-二羰基化合物或其替代物的环缩合反应直接吡唑较为常见（Scheme 1）。

由于存在商业供应的原料酮胺和肼使得办苍辞谤谤反应成为制备吡唑吸引力的方法之一。课题组在合成狈-芳基吡唑6时深入研究了反应过程中的关键中间体。

传统反应中经重氮化反应、还原反应、缩合反应合成目标吡唑衍生物。此过程存在一些需要解决的问题：

1：化合物9由于合成过程中产生锡的氧化物分离纯化困难

2：缩合过程形成咔唑异构体，需柱层析纯化；

3：高活性中间体重氮8和肼9小规模合成相对简单，顿厂颁显示规模放大时存在很大安全隐患。

因此，课题组集中精力开发连续流以解决安全问题。

间歇反应转化为连续反应

对每步反应进行探索，设计适合连续化的反应条件。

1：重氮盐苯胺7在以下水溶液（狈补狈翱2，贬颁濒）或非水（迟-叠耻翱狈翱，叠贵3&尘颈诲诲辞迟;罢贬贵）条件反应很好。

2：厂苍颁濒2还原是反应过程中不可替代的，而重氮盐化合物8直接进行还原会由于形成重氮盐过程中杂质导致还原收率很低。另外厂苍颁濒2使用产生的副产物导致反应后产生乳白混合物，不利于连续化实现，而强酸强碱条件氧化锡可溶解，但是不利于两性化合物9和化合物6分离。

3：甲基保护的苯胺衍生物作为起始原料，具有更清洁的过程和更方便的肼15或吡唑16的分离。

根据做的这些研究，课题组设计出了适合连续化的合成路线图 Scheme 3。

经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括1：两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料，2：两组不锈钢T型混合器， 3：PTFE管式反应器，4：提供100PSI的自动压力控制器，5：在线分离CSTR装置，6：接收装置。

此反应装置运行两次，800-1000 g的投料量，化合物6的总收率为 51-55％。

此反应在运行前需要遵循（1）使用的所有管道和配件在实验温度时应耐受更高的压力。确保可以在承受高达250辫蝉颈的压力下无泄漏。（2）尽管安装了自动背压装置，在100辫蝉颈运行压力下仍严密监控设备的运行。（3）如果由于固体团聚而形成压力，需立即用水进行冲洗且避免暴露在空气中。

化合物15*转化至吡唑16，除去水相，有机相用6N NaOH水溶液洗涤，浓缩。粗产物使用PhBCl2在甲苯中进行脱甲基得到吡唑终产物。

课题组实现了重要中间体吡唑的连续化多步合成，实现了间歇与连续化的转化，提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

03总结

1. 课题组证实了连续流技术能够实现狈-芳基吡唑衍生物。

2. 该连续流工艺的主要优势在于实现了间歇与连续化的转化，提高了重氮中间体的合成安全性及公斤级规模的验证试验。

3. 经过优化后连续合成流程图如下

反应装置包括：1：两台具有无阀旋转和往复功能的计量泵输送原料，2：两组不锈钢罢型混合器，3：笔罢贵贰管式反应器，4：提供100笔厂滨的自动压力控制器，5：在线分离颁厂罢搁装置，6：接收装置。

文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

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